ЛИГАНДЫ СОМАТОСТАТИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ В ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ ПАНКРЕАТОЛОГИИ. СООБЩЕНИЕ 1. БАЗИСНЫЕ ПРЕДПОСЫЛКИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
Взаимодействие лигандов с SST - рецепторами опосредует реализацию множества биологических эффектов. В настоящем сообщении не планировался их подробный и всеобъемлющий анализ. Мы акцентировались лишь на тех, которые представляют непосредственный интерес для панкреатологии. Наибольшее внимание гастроэнтерологов привлекло панкреатосупрессорное действие соматостатина и его аналога, известного в качестве фармпрепарата под коммерческим названием "октреотид" или "сандостатин". Известно, что в патогенезе панкреатита и панкреонекроза велика существенная роль аутолиза ткани поджелудочной железы активированными ферментами панкреацитов. Во многих исследованиях [10, 15, 29, 13, 3] продемонстрировано, что соматостатин и октреотид - мощные ингибиторы панкреатической секреции. Способность соматостатина и октреотида тормозить панкреатическую секрецию, а также снижать внутрипротоковое давление позволила предположить их благоприятное фармакотерапевтическое воздействие при использовании для профилактики острого и хронического панкреатита, а также опухолей поджелудочной железы.
Октреотид и соматостатин могут непосредственно модулировать продукцию цитокинов. Показано [9], что соматостатин - сильный ингибитор образования тромбоцит-активирующего фактора, играющего важную роль в развитии синдрома капиллярного кровотечения и имеющего существенное - значение в ухудшении функции дыхания и развитии легочных осложнений при остром панкреатите. Соматостатин и октреотид, по данным [27, 28] снижают влияние токсинов на клетки печени, желудка и панкреатические ациноциты. Механизм панкреатопротекторного действия неизвестен, но возможен через модуляцию эффектов цитокинов и влияние на выработку простагландина [63, 4].
Существенным среди эффектов, опосредуемых SST-рецепторами, является влияние соматостатина и октреотида на функцию сфинктера Одди. Соматостатин расслабляет сфинктер [1, 7], способствуя свободному оттоку панкреатического секрета и уменьшению внутрипротокового давления, что защищает панкреациты от ферментативного аутолиза. В отличие от соматостатина, октреотид повышает сократимость сфинктера Одди, что может иметь нeблагоприятные последствия при остром панкреатите [5], так как сокращение сфинктера приводит к затруднению или полному прекращению оттока секрета и задержке панкреатических ферментов (возможно, активированных) в ткани железы, где они могут инициировать или усилить процесс ферментативного аутолиза ацинарных клеток. Эти различия в эффектах соматостатина и октреотида на моторику сфинктера Одди могут быть причиной противоречивой оценки эффективности этих двух препаратов в лечении тяжелого острого панкреатита.
Известно, что механизмы регуляции моторики сфинктера Одди чрезвычайно сложны и полностью не изучены. У человека фазные и тонические сокращения сфинктера регулируются нейрональными, гормональными и пептидергическими факторами [8, 25]. Вагусное влияние обеспечивает преимущественно тонические ингибиторные эффекты, тогда как интрамуральные нейрональные механизмы могут быть как возбуждающими, так и тормозящими моторику сфинктера. Считается, что противоположные эффекты соматостатина и октреотида не могут быть обусловлены их влиянием на секрецию гормонов ЖКТ [12], а в основном определяются их неодинаковым влиянием на нервные механизмы регуляции сфинктера. Нейрональные механизмы, опосредующие релаксацию сфинктера, подавляет любые стимулирующие влияния, гумopaльные или нервные. Нервные структуры, способные обеспечивать ингибиторные влияния на сфинктер, обладают рецепторами SSTR1 и SSTR4 подтипов, с которыми может связываться соматостатин, но не может связываться октреотид. Таким образом, соматостатин, активируя ингибиторные нейрональные пути регуляции моторики сфинктера Одди, вызовет его релаксацию, тогда как октреотид не окажет никакого влияния.
Еще одним фактором, определяющим различия в эффектах соматостатина и октреотида, могут быть разные механизмы экспрессии, а также интернализации подтипов SST-рецепторов. Показано, что начальный мощный ингибиторный эффект октреотида на экзокринную панкреатическую секрецию существенно уменьшается после 7 дней введения препарата [11]. Однако в любые сроки пролонгированного введения соматостатина ни о каком подобном уменьшении ингибиторного эффекта на секреторную функцию поджелудочной железы не сообщалось [12]. Полагают [17], что изменение влияния октреотида на панкреатическую секрецию после 7-дневного введения пептида может быть следствием интернализации мембранных подтипов SST - рецепторов, опосредующих его действие. Механизм этого эффекта не исследован, но ясно, что длительность и частота введения октреотида в большой мере могут определять конечный результат его применения в клинической панкреатологии. Следует также учитывать, что нет достаточной ясности в вопросе о последствиях длительного введения октреотида.. Сообщения о побочных эффектах введения этого препарата достаточно разнородны, но в наиболее общем плане содержат указания об отрицательном инотропном эффекте на сердце [16, нeблагоприятном влиянии на легочную гемодинамику [19], желтуху [2], сократимость желчного пузыря [23] и развитие атрофического гастрита [22]. При длительном введении соматостатина ни одного из вышеперечисленных побочных эффектов пролонгированного применения октреотида не зафиксировано.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- Ahrendt SA, McGuire CH, Lilemore KD, et al. //Gastroenterology 1990; 98: 242A.
- Arosio M, Bazzoni N, Amrosi B, Fagha C. //Lancet 1988; 2: 1498.
- Baxter JN, Ellenbogen S, Roberts N, et al. //Surg. Res. Commun. 1988; 4: 215-228
- Baxter JN, Jenkins SA, Cavell DC. et al. //Br. J. Surg. 1985; 72: 382-385.
- Binmoeller KF, Harris AG, Dumas R, et al. //Gut 1992; 33: 1129-1133.
- Demchyshyn LL, Srikant CB, Sunahara RK, et al. //Mol. Pharmac. 1993; 43: 894-901.
- Demesi E, Corrazziari E, Torsoli A. //Serono Symposia Review No 3. 1984:69-71.
- Dodds J, Hogan WJ, Greenen JE. //Digest. Dis. 1988; 20: 9-16.
- Eliakin R, Karmeli F, Okon E, et al. //Gut 1993; 34: 264-269.
- Escourrou J, Debellissen F, Delvaux M, et al. //Gastroenterology 1987; 32: 1385A.
- Friess H, Brodihn K, Ebert M. //Digestion 1994; 5 (Suppl): 10-15.
- Jenkins SA //MediMedia Asia: Hong Kong; 1996; 160p
- Kohler E, Beglinger C, Dettwiler S, et al.//Pancreas 1986; 1: 154-159.
- Lee MT, Liebow C, Kamer AR, Schally AV. //Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 1991; 88: 1656-1660.
- Lembcke B, Creutzfeldt W, Schleser S, et al. //Digestion 1987; 36: 108-124.
- Lin CI, Wei J, Cheng KK, Ho LT. //Int. J. Cardiol. 1991; 31: 313-318.
- Londong W, Angerer M, Kutz K, et al. //Gastroenterology 1989; 96: 713-722.
- Luini A, De Matteis AA. //J. Neurochem. 1990; 54: 30-38.
- McCormick PA, Chin J, Greenslade L, et al. //Hepatology 1995; 21: 1255-1260.
- Panetta R, Greenwood MT, Warszynska A, et al. //Mol. Pharmac. 1994; 45:417-427.
- Patel YC, Greenwood MT, Warszynska A, Panetta R, Srikant CB. //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994; 198: 605-612.
- Plockinger U, Dienemann D, Quabbe H-J. //J. Clin. Endocrin. Metab. 1990; 71: 1658-1662.
- Rhodes M, James RA, Bird M, et al. //Scand. J. Gastroenterol. 1992; 27: 115-118.
- Rohrer L, Rauf F, Bruns C, et al. //Proc. Natl. Acad. Sci. (USA). 1993; 90: 4196-4200.
- Sarles JC. //Dig. Dis, Sci. 1986; 31: 208-212.
- Schwedes V, Althoff PH, Klempa I, et al. //Horm. Metab. 1979; 11: 665-671.
- Szabo S, Usadel KH.//Experientia 1982; 38: 254-256.
- Usadel KH, Kessler H, Rohr G, et al.//Klin. Wochen. 1986; 64 (Suppl 7): 59-63.
- Williams ST, Woltering EA, O´Dorisio TM, et al. //Am. J. Surg. 1989; 157: 459-462.
- Yamada Y, Post SR, Wang K, Tager HS, et al. //Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 1992; 89: 251-255.
Статья в формате PDF 116 KB...
26 04 2024 0:51:25
Изучены каталитические свойства неспецифической альдегиддегидрогеназы (КФ 1.2.1.3.), как основного молекулярного маркера альдегиддегидрогеназной системы биотрaнcформации, в поколениях крыс с термической травмой. Активность альдегиддегидрогеназы определяли по регистрации начальной скорости образования НАДН при дегидрогеназном окислении ацетальдегида в качестве субстрата. Показано уменьшение активности фермента через 6 месяцев после ожога. Отмечено снижение активности альдегиддегидрогеназы в I и II поколениях крыс с термической травмой. ...
25 04 2024 14:55:12
Статья в формате PDF 142 KB...
24 04 2024 17:58:41
Представлен экспериментальный вариант физического воспитания младших школьников в образовательных учреждениях с целью предупреждения негативных последствий воздействия чрезмерной учебной нагрузки на организм школьников. Использование в процессе физического воспитания изометрических упражнений, включенных в уроки физической культуры, показало увеличение статической выносливости на фоне улучшения функционального состояния младших школьников. ...
22 04 2024 0:39:59
В работе показано как, используя концептуальный язык «Бинарная Модель Знаний», можно представлять метаданные для публикаций по биологии медицине в Семантическом Вебе. Представление метаданных дается в форме соответствующих онтологий. ...
21 04 2024 18:43:50
Статья в формате PDF 121 KB...
19 04 2024 15:56:18
Статья в формате PDF 133 KB...
18 04 2024 13:40:46
Статья в формате PDF 140 KB...
17 04 2024 13:45:37
Статья в формате PDF 101 KB...
16 04 2024 7:20:18
Статья в формате PDF 115 KB...
15 04 2024 11:13:23
Статья в формате PDF 104 KB...
14 04 2024 14:38:54
Статья в формате PDF 108 KB...
13 04 2024 20:52:57
Статья в формате PDF 257 KB...
12 04 2024 22:44:18
Статья в формате PDF 313 KB...
11 04 2024 10:31:11
Статья в формате PDF 121 KB...
10 04 2024 14:14:27
Исследовались биохимические показатели гормонально-медиаторного обмена, содержания гликогена и перекисного окисления липидов в печени у крыс, находящихся в течение часа в «Открытом поле». Показано, что первые биохимические изменения анализируемых показателей наблюдаются уже через 3 минуты пребывания животного в экспериментальной камере. Экспериментальное воздействие изменяло активность гистамин-, серотонин- и норадренэргических систем головного мозга, активировало ГГНС и САС, приводило к развитию стрессовой реакции. Пребывание животных в «Открытом поле» снижало уровень гликогена и активизировало процессы ПОЛ в печени. ...
09 04 2024 14:57:17
Статья в формате PDF 114 KB...
08 04 2024 0:46:19
07 04 2024 0:50:54
06 04 2024 3:11:53
Статья в формате PDF 120 KB...
05 04 2024 3:19:17
Статья в формате PDF 133 KB...
04 04 2024 5:52:51
Статья в формате PDF 124 KB...
03 04 2024 0:30:25
Статья в формате PDF 259 KB...
02 04 2024 17:31:16
01 04 2024 2:16:35
31 03 2024 4:31:54
Статья в формате PDF 253 KB...
30 03 2024 5:58:51
Статья в формате PDF 459 KB...
28 03 2024 15:37:17
27 03 2024 2:23:30
Статья в формате PDF 258 KB...
26 03 2024 9:55:51
Статья в формате PDF 199 KB...
24 03 2024 4:15:44
Статья в формате PDF 266 KB...
23 03 2024 5:45:16
Статья в формате PDF 105 KB...
22 03 2024 4:17:35
Статья в формате PDF 205 KB...
21 03 2024 2:29:41
Статья в формате PDF 310 KB...
20 03 2024 19:45:38
Статья в формате PDF 163 KB...
19 03 2024 19:57:11
Статья в формате PDF 112 KB...
18 03 2024 15:36:30
Еще:
Поддержать себя -1 :: Поддержать себя -2 :: Поддержать себя -3 :: Поддержать себя -4 :: Поддержать себя -5 :: Поддержать себя -6 :: Поддержать себя -7 :: Поддержать себя -8 :: Поддержать себя -9 :: Поддержать себя -10 :: Поддержать себя -11 :: Поддержать себя -12 :: Поддержать себя -13 :: Поддержать себя -14 :: Поддержать себя -15 :: Поддержать себя -16 :: Поддержать себя -17 :: Поддержать себя -18 :: Поддержать себя -19 :: Поддержать себя -20 :: Поддержать себя -21 :: Поддержать себя -22 :: Поддержать себя -23 :: Поддержать себя -24 :: Поддержать себя -25 :: Поддержать себя -26 :: Поддержать себя -27 :: Поддержать себя -28 :: Поддержать себя -29 :: Поддержать себя -30 :: Поддержать себя -31 :: Поддержать себя -32 :: Поддержать себя -33 :: Поддержать себя -34 :: Поддержать себя -35 :: Поддержать себя -36 :: Поддержать себя -37 :: Поддержать себя -38 ::